考比替尼 (Cobimetinib,Cobidx)

考比替尼的說明書

考比替尼的作用機制涉及阻斷MEK1/2信號節點，從而抑制MAPK通路的激活，進而阻斷腫瘤細胞增殖。在臨床實踐中，常與維莫非尼聯合使用。

適應症

考比替尼聯合維莫非尼適用於治療攜帶BRAF V600突變的不可切除或轉移性黑色素瘤成年患者。

藥品概述

用法與用量

治療開始：服用考比替尼前，患者必須通過驗證的檢測確認BRAF V600突變陽性腫瘤狀態。治療應由具有抗腫瘤藥物使用經驗的醫師啟動並監督。

推薦劑量

推薦劑量為60mg（三片20mg片劑），每日一次，在28天週期的前21天服用，隨後停藥7天。休息期結束後開始下一週期。維莫非尼的劑量請參閱其處方信息。

漏服與嘔吐

如果漏服一劑，可在下次預定給藥前12小時內補服。如果服藥後發生嘔吐，當天不要補服；次日恢復常規劑量。

劑量調整

劑量調整基於不良反應的嚴重程度。

對於1級或可耐受的2級不良反應：維持60mg劑量。

對於不可耐受的2級或3/4級不良反應：

首次發生：暫停給藥直至症狀緩解至≤1級，然後以40mg恢復給藥。

第二次發生：暫停給藥直至症狀緩解至≤1級，然後以20mg恢復給藥。

第三次發生：考慮永久停藥。

特定的不良反應如出血、左心室功能障礙和橫紋肌溶解症有專門的劑量調整方案。當與維莫非尼聯合使用時，對於肝功能異常、光敏反應或皮疹，應根據各自的嚴重程度級別調整兩種藥物的劑量。

給藥方法

口服。用水整片吞服。可與食物同服或不同服。

特殊人群用藥

老年患者

年齡≥65歲的患者無需調整劑量。但這些患者發生嚴重不良反應和因不良反應而停藥的風險更高。

腎功能損害

輕度或中度腎功能損害患者無需調整劑量。重度腎功能損害患者的數據有限；此類人群應慎用考比替尼。

肝功能損害

無需調整劑量。然而，重度肝功能損害患者中未結合的考比替尼濃度可能升高。應監測所有肝功能損害患者的肝臟實驗室指標異常。

兒童患者（<18歲）

考比替尼在<18歲患者中的安全性和有效性尚未確定。不推薦在此人群中使用。

非白種人群

安全性和有效性尚未確定。

妊娠與哺乳

動物研究顯示具有生殖毒性，包括致畸性和胚胎致死性。除非臨床獲益大於潛在風險，否則妊娠期間不應使用考比替尼。尚不清楚考比替尼是否經人乳排泄。必須權衡母親的治療獲益，決定是停止哺乳還是停止治療。

有生育能力的女性

有生育能力的女性在治療期間和末次給藥後至少3個月內必須使用兩種有效的避孕方法。

不良反應

十分常見的不良反應（>20%）

腹瀉、皮疹、噁心、發熱、光敏反應、丙氨酸氨基轉移酶升高、天冬氨酸氨基轉移酶升高、血肌酸磷酸激酶升高、嘔吐。

嚴重/特定不良反應

眼部疾病：漿液性視網膜病變（包括脈絡膜視網膜病變、視網膜脫離）、視力模糊、視力損害。發生率非常高。

出血：各種出血性事件。嚴重出血（如顱內、胃腸道）罕見。與抗血小板或抗凝藥物合用時風險增加。

心臟疾病：左心室射血分數降低。中位起效時間為4個月。

肌肉骨骼疾病：橫紋肌溶解症（罕見）、血肌酸磷酸激酶升高。3/4級升高的中位發生時間和中位恢復時間均為16天。

肝功能異常：肝酶升高，包括丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶和鹼性磷酸酶。

皮膚疾病：光敏反應（發生率47%；3/4級：4%）、皮膚惡性腫瘤如鱗狀細胞癌（發生率低於維莫非尼單藥治療）。

其他：高血壓、貧血、脫水、低磷血症、肺炎、嚴重腹瀉等。

實驗室參數異常

鹼性磷酸酶、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶和血肌酸磷酸激酶升高的發生率均>60%。與維莫非尼單藥治療相比，3/4級異常的發生率顯著更高。

禁忌

對考比替尼、其半富馬酸鹽或任何輔料過敏。

警告和注意事項

治療前檢測

必須確認BRAF V600突變陽性狀態。既往接受過BRAF抑制劑治療的患者療效降低；應優先考慮替代療法。

腦轉移患者

聯合治療的安全性特徵與已知數據一致；但顱內療效尚未確定。慎用。

眼科監測

每次就診時評估視覺症狀。如果出現視覺障礙，立即進行眼科檢查。如果確診為漿液性視網膜病變，暫停給藥直至症狀≤1級，然後按劑量調整方案處理。

心功能監測

治療前、治療開始後1個月以及之後至少每3個月評估左心室射血分數。如果劑量降低後恢復治療，應在第2、4、10和16週重新評估。

肝腎功能監測：治療前和治療期間每月監測肝酶。重度肝功能或腎功能損害患者應密切監測。每月監測血肌酸磷酸激酶和肌酐以評估橫紋肌溶解症。

腹瀉管理

立即開始止瀉治療。對於支持措施無效的3級或4級腹瀉，暫停考比替尼直至症狀緩解至≤1級。復發時降低劑量。

藥物相互作用

避免考比替尼與強CYP3A抑制劑（如伊曲康唑、克拉黴素、葡萄柚汁）合用。如果與中度CYP3A抑制劑合用，需要密切監測。

避免與中度或強CYP3A誘導劑（如卡馬西平、利福平、聖約翰草）合用。

考比替尼是P-糖蛋白（P-gp）底物。與P-gp抑制劑合用可能增加考比替尼的血漿濃度。

輔料信息

含有乳糖。半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者禁用。每片含鈉少於1mmol，即基本不含鈉。

駕駛和操作機器：可能發生視覺障礙等不良反應。出現相關症狀的患者應避免駕駛或操作機器。

過量用藥

尚無特效解毒劑。如果懷疑過量，應暫停考比替尼並給予支持治療。

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