米托坦 (Mitotane,Mitodx)

米托坦的說明書

米托坦(Mitotane)適用於晚期（不可切除、轉移性或復發性）腎上腺皮質癌（ACC）的對症治療。

適應症

米托坦是一種化療藥物，適用於治療腎上腺皮質癌（ACC），特別是不可切除或轉移性病例。其通過抑制腎上腺皮質分泌激素和破壞癌細胞發揮療效。必須在醫生指導下使用，治療期間需定期監測血藥濃度和不良反應。

藥品概述

用法用量

給藥應在有本品使用經驗的醫生監督下進行。

劑量

成人起始治療劑量為每日2g至3g米托坦，逐漸增加劑量（例如每兩週一次），直至米托坦血漿濃度達到14mg/L至20mg/L的治療窗。

對於症狀明顯、需要緊急控制庫欣綜合徵的患者，可能需要更高的初始劑量（每日4g至6g），並更頻繁地增加劑量（例如每週一次）。通常不推薦初始劑量超過每日6g。

劑量調整、監測與停藥

劑量調整旨在達到治療窗（米托坦血漿濃度：14mg/L至20mg/L），以確保本品的最佳劑量和可接受的安全性。事實上，血漿濃度超過20mg/L可能誘發神經毒性，因此不得超過此閾值。部分數據表明，米托坦血漿濃度高於14mg/L時療效增強，而高於20mg/L時可能導致嚴重不良反應。因此，應通過監測米托坦血漿濃度來調整本品劑量，以避免中毒濃度。有關樣本檢測的更多信息，請聯繫上市許可持有人或其當地代理商。

應根據米托坦血漿濃度監測結果和臨床耐受性進行個體化劑量調整，直至血漿濃度達到14mg/L至20mg/L的治療窗。目標血漿濃度通常在3至5個月內達到。

每次劑量調整後，應頻繁評估米托坦血漿濃度（例如每兩週一次），直至確定最佳維持劑量。由於劑量調整不會立即改變米托坦血漿濃度，當使用高初始劑量時，應增加監測頻率（例如每週一次）。此外，由於組織蓄積，在達到維持劑量後需要定期監測米托坦血漿濃度（例如每月一次）。

治療中斷後，也需要定期監測米托坦血漿濃度（例如每兩個月一次）。當米托坦血漿濃度在14mg/L至20mg/L範圍內時，可重新開始治療。由於本品半衰期長，停藥後數週內血清中仍可能維持顯著濃度。

如果出現嚴重不良反應（如神經毒性），可能需要暫時中斷米托坦治療。對於輕度毒性，應減少劑量直至達到最大耐受劑量。

只要觀察到臨床獲益，就應繼續使用本品治療。如果以最佳劑量給藥3個月後未見臨床獲益，建議永久停藥。

特殊人群

兒科患者

米托坦在兒科患者中的臨床經驗有限。

米托坦的兒科劑量尚未完全確定，但按體表面積校正的劑量與成人相當。

兒科患者和青少年應以1.5g/m²/日至3.5g/m²/日的劑量開始治療，最大不超過4g/m²/日。應像成人一樣監測米托坦血漿濃度，當血漿濃度達到10mg/L時需特別小心，因為濃度可能迅速升高。根據米托坦血漿濃度或出現嚴重毒性反應，可在2或3個月後進行劑量調整。

老年患者

尚無米托坦在老年患者中的臨床經驗，因此缺乏足夠的數據為該人群提供劑量建議。在老年患者中使用本品時應謹慎，強烈建議增加米托坦血漿濃度監測頻率。

肝功能損害患者

尚無米托坦在肝功能損害患者中的臨床經驗，因此缺乏足夠的數據為該人群提供劑量建議。由於米托坦主要通過肝臟代謝，預計肝功能損害患者的米托坦血漿濃度會升高。在輕中度肝功能損害患者中使用本品時應謹慎，並監測肝功能。強烈建議在這些患者中密切監測米托坦血漿濃度。不推薦重度肝功能損害患者使用米托坦。

腎功能損害患者

尚無米托坦在腎功能損害患者中的臨床經驗，因此缺乏足夠的數據為該人群提供劑量建議。在輕中度腎功能損害患者中使用米托坦時應謹慎。不推薦重度腎功能損害患者使用米托坦，並強烈建議在這些患者中密切監測米托坦血漿濃度。

給藥方法

每日總劑量可分為2或3次給藥。片劑應在富含脂肪的餐中用水送服。應告知患者不要使用任何有變質跡象的片劑。

藥品處理

本藥品僅應由患者或其照護者處理，尤其不得由孕婦處理。照護者處理片劑時應佩戴一次性手套。任何未使用的藥品或廢棄物應按照當地對細胞毒性藥物的規定進行處置。

不良反應

胃腸道疾病是最常報告的不良反應（發生率為10%至100%），減量後可逆。其中一些反應（如厭食）可能是中樞神經系統初始損傷的標誌。

神經系統不良反應發生率約為40%。文獻中報告的其他中樞神經系統不良反應包括記憶障礙、攻擊性、中樞性前庭綜合徵、構音障礙和帕金森綜合徵。嚴重不良反應與米托坦累積暴露相關，最可能發生在米托坦血漿濃度≥20mg/L時。大劑量和長期使用可能導致腦功能障礙。停用米托坦治療且血漿濃度降低後，神經系統不良反應是可逆的（參見注意事項）。

皮疹發生率5%至25%，不呈劑量依賴性。

白細胞減少發生率為8%至12%。出血時間延長似乎是常見反應（90%）：儘管這種效應的確切機制及其與米托坦或基礎疾病的關聯尚不明確，但在計劃手術時應考慮這一發現。

常見肝酶（γ-穀氨酰轉移酶[γ-GT]、轉氨酶、鹼性磷酸酶）活性升高。自身免疫性肝炎發生率7%，機制不明。減少米托坦劑量後肝酶水平恢復正常。曾報告一例膽汁淤積性肝炎。因此，不能排除米托坦引起肝損傷的可能性。

已有男性性腺功能減退（如男性乳房發育、性慾減退、勃起功能障礙、生育力受損）的報告。

絕經前女性

已有非惡性卵巢囊腫（伴盆腔疼痛、出血等）的報告。

兒科人群

在兒科患者米托坦治療期間觀察到神經心理發育遲緩。出現此類情況時應檢測甲狀腺功能，以確定是否發生米托坦相關的甲狀腺損傷。還觀察到甲狀腺功能減退和生長遲緩。曾報告一例兒科患者在治療開始5個月後出現腦病；該病例被認為與米托坦血漿濃度升高至34.5mg/L相關。6個月後血漿中檢測不到米托坦，患者康復。

還觀察到雌激素樣效應（例如男性患者乳房發育，女性患者乳房發育和/或陰道出血）。

禁忌

對活性物質或任何輔料過敏者。

哺乳期婦女。

與螺內酯合用。

注意事項

治療開始前：

在開始米托坦治療前，應盡可能手術切除大的轉移灶，以降低米托坦快速細胞毒性作用導致的梗死和腫瘤出血風險。

腎上腺功能不全風險：

所有無功能性腫瘤患者和75%的功能性腫瘤患者均存在腎上腺功能不全的體徵。因此這些患者可能需要類固醇替代治療。由於米托坦增加類固醇結合蛋白的血漿濃度，有必要通過測量游離皮質醇和促腎上腺皮質激素（ACTH）來確定類固醇替代治療的最佳劑量。糖皮質激素缺乏更常見，也可能發生鹽皮質激素缺乏；類固醇替代方案應相應調整。

休克、嚴重創傷或感染：

由於米托坦主要抑制腎上腺，在發生休克、嚴重創傷或感染時應立即暫停使用。在這種情況下應給予外源性類固醇，因為被抑制的腎上腺可能無法立即恢復類固醇分泌。應指導患者在受傷、感染或任何其他並發疾病時立即就醫，因為急性腎上腺功能不全的風險增加。

血漿濃度監測：

應通過監測血漿濃度來調整米托坦劑量，尤其是在認為有必要使用高初始劑量時。可能需要調整劑量以達到預期的治療水平（14mg/L至20mg/L窗內）並避免特定不良反應。

肝功能或腎功能損害：

缺乏足夠的數據支持米托坦用於重度肝功能或腎功能損害患者。在輕中度肝功能或腎功能損害患者中使用本品時應謹慎，並強烈建議密切監測米托坦血漿濃度。

在接受米托坦治療的患者中觀察到肝毒性。曾報告肝損傷病例（肝細胞性、膽汁淤積性和混合性）和自身免疫性肝炎。應定期監測肝功能（丙氨酸氨基轉移酶[ALT]、天門冬氨酸氨基轉移酶[AST]、膽紅素水平），尤其是在治療開始的最初幾個月或需要增加劑量時。

米托坦的組織蓄積：

脂肪組織是米托坦的儲存庫，導致半衰期延長和潛在蓄積。因此，即使劑量不變，米托坦水平也可能升高。由於米托坦可能從組織中持續釋放，治療中斷後需要監測米托坦血漿濃度（例如每兩個月一次）。在超重患者中治療時，強烈建議謹慎並密切監測米托坦血漿濃度。

中樞神經系統毒性：

長期大劑量使用米托坦可能導致可逆性腦損傷和功能障礙。應定期進行行為學和神經學評估，尤其是當米托坦血漿濃度超過閾值時。

血液和淋巴系統毒性：

米托坦給藥可能影響所有血細胞譜系。在米托坦治療期間常報告白細胞減少（包括中性粒細胞減少）、貧血和血小板減少。治療期間應監測紅細胞、白細胞和血小板計數。

出血時間延長：

接受米托坦治療的患者中已有出血時間延長的報告，計劃手術時應考慮這一點。

華法林和香豆素類抗凝劑：

當米托坦用於接受香豆素類抗凝劑的患者時，需要密切監測以確定是否需要調整抗凝劑劑量。

經細胞色素P450（尤其是CYP3A4）代謝的物質：米托坦是肝酶誘導劑。當米托坦與經肝臟代謝的藥品合用時需謹慎（參見藥物相互作用）。

育齡期女性：

育齡期女性在米托坦治療期間必須採取有效的避孕措施。

絕經前女性：

卵巢囊腫在該人群中發生率相對較高。曾有複雜性囊腫（附件扭轉和出血性囊腫破裂）的孤立病例報告，停用米托坦後改善。女性如出現婦科症狀（例如出血和/或盆腔疼痛），應立即就醫。

兒科患者：

在兒科患者和青少年米托坦治療期間觀察到神經心理發育遲緩。出現此類情況時應檢測甲狀腺功能，以確定是否發生米托坦相關的甲狀腺損傷。

對駕駛和操作機器能力的影響：

本品對駕駛和操作機器能力有顯著影響。應警告非臥床患者不要駕駛或操作機器。

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