百時美施貴寶宣布，美國FDA已加速批准阿達格拉西布(Adagrasib)聯合禮來公司的Erbitux（西妥昔單抗），用於治療經FDA批准的檢測方法確定為KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性結直腸癌(CRC)成人患者，這些患者既往接受過鉑金氟氏症的基於化療方案。
此適應症基於客觀緩解率(ORR)和緩解持續時間(DOR)獲得加速批准。持續批准可能取決於確證性試驗中對臨床效益的驗證和描述。這是阿達格拉西布(Adagrasib)獲得FDA批准的第二個適應症。
2022年12月，阿達格拉西布(Adagrasib)首次獲得加速批准，用於治療既往接受過至少一種全身治療的局部晚期或轉移性KRAS G12C突變非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。
與其他KRAS抑制劑的比較
阿達格拉西布(Adagrasib)是美國獲批的第二個KRAS標靶藥物，僅次於安進公司的Lumakras，後者於2021年5月獲得定速核准，以法線治療二線的治療法單線。
去年12月，FDA拒絕授予Lumakras治療NSCLC的常規批准，因為其確證性試驗未能達到終點。在3期CodeBreaK 200試驗取得陽性結果（顯示無惡化存活期顯著改善）後，安進公司最近重新提交了完全批准申請。
大腸直腸癌的臨床背景
結直腸癌(CRC)起源於結腸或直腸，它們是人體消化或胃腸道的一部分。 KRAS是人類癌症中最常發生突變的癌基因，驅動高達50%的CRC患者的腫瘤發展。 KRAS G12C突變發生在約3-4%的CRC病例中。
阿達格拉西布的作用機制
阿達格拉西布是一種高選擇性、強效的口服小分子KRAS G12C抑制劑，旨在透過不可逆地將突變蛋白鎖定在其非活性構像中來維持靶向抑制。
在多種KRAS G12C突變CRC的細胞系衍生和患者衍生異種移植模型中，阿達格拉西布聯合西妥昔單抗治療顯示出比任一單藥更強的抗腫瘤活性。
伴隨診斷
百時美施貴寶已與QIAGEN合作開發了一種基於組織的阿達格拉西布(Adagrasib)伴隨診斷(CDx)，現已上市。
批准依據：2期KRYSTAL-1研究(NCT03785249)
該加速批准得到了單臂、開放標籤2期KRYSTAL-1試驗數據的支持，該試驗入組了既往接受過氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康以及（如符合條件）VEGF抑製劑治療的局部晚期或轉移性KRAS G12C突變CRC患者。
患者接受：
阿達格拉西布600 mg口服每日兩次
聯合西妥昔單抗每2週或每週靜脈給藥一次，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。
主要療效結果
在94位入組患者：
ORR：34% (95% CI: 25–45)
所有緩解均為部分緩解
中位DOR：5.8個月(95% CI: 4.2–7.6)
31%的緩解者DOR≥6個月
中位PFS：6.9個月
中位數<15.9個月
中位&OS:15.9個月< t;h2>安全特徵
最常見的不良反應
皮疹、噁心、腹瀉、嘔吐、疲勞、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、頭痛、皮膚乾燥、腹痛、食慾下降、水腫、貧血和咳嗽。
常見的3/4級實驗室異常
淋巴細胞、鉀、鎂、血紅素和白蛋白減少；天冬氨酸氨基轉移酶、脂肪酶和丙氨酸氨基轉移酶升高。
