恩曲替尼 (Entrectinib,Entredx)

恩曲替尼的說明書

恩曲替尼(Entrectinib)是一種酪氨酸激酶抑制劑，可抑制與NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合相關蛋白的活性，從而抑制腫瘤細胞增殖。

適應症

實體瘤

本品適用於年齡在1個月及以上的成人及兒童實體瘤患者，需滿足以下標準：

經充分驗證的檢測方法診斷為神經營養酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合（不包括已知的獲得性耐藥突變）；

患有局部晚期、轉移性疾病，或手術切除可能導致嚴重併發症的疾病；

無滿意的替代治療方案，或既往治療失敗。

該適應症是基於替代終點獲得附條件批准。臨床終點數據尚未獲得，上市後將進一步確認療效和安全性。

非小細胞肺癌

本品適用於ROS1陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。

藥品概述

用法用量

患者選擇

實體瘤

本品治療必須由具有抗腫瘤治療經驗的醫生啟動。治療前，必須使用經過驗證的檢測方法確認患者腫瘤標本中存在NTRK基因融合。檢測結果提示NTRK基因融合的患者有資格接受治療，且結果必須由羅氏指定的獨立第三方審核，確認存在NTRK基因融合後方可繼續治療。

非小細胞肺癌

局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者必須使用經經驗驗證的檢測方法進行選擇，以確認ROS1陽性。ROS1狀態必須在開始恩曲替尼治療前確定。

推薦劑量

給藥方法

膠囊：整粒吞服。請勿壓碎或咀嚼膠囊。

口服混懸液：對於吞嚥膠囊困難或需要腸內給藥的患者，可使用膠囊製備口服混懸液。

用於ROS1陽性非小細胞肺癌患者

推薦劑量為600mg口服每日一次，可與食物同服或不同服。請勿與葡萄柚或葡萄柚汁同服。治療應持續至疾病進展或出現不可接受的毒性。

用於NTRK融合陽性實體瘤患者

推薦劑量適用於成人和兒童患者，治療可與食物同服或不同服。請勿與葡萄柚或葡萄柚汁同服。治療應持續至疾病進展或出現不可接受的毒性。

成人患者

推薦劑量為600mg口服每日一次。

兒童患者

體表面積≥1.51m²的患者：推薦劑量為600mg口服每日一次。

年齡大於6個月且體表面積為0.51–0.80m²的患者：推薦劑量為200mg口服每日一次。

年齡大於6個月且體表面積為0.81–1.10m²的患者：推薦劑量為300mg口服每日一次。

年齡大於6個月且體表面積為1.11–1.50m²的患者：推薦劑量為400mg口服每日一次。

年齡大於1個月且≤6個月的患者：推薦劑量為250mg/m²口服每日一次。

年齡≤6個月且體表面積≤0.50m²的患者：推薦劑量為300mg/m²口服每日一次。

註：當需要10mg的劑量遞增時，必須使用膠囊製備口服混懸液。

漏服或延遲服藥

如果漏服一劑，應盡快補服，除非距離下一劑預定服藥時間不足12小時。如果服藥後立即嘔吐，患者可再服用一劑。

給藥方法

膠囊

整粒吞服膠囊。請勿壓碎或咀嚼。

用於口服或腸內管給藥的口服混懸液製備

醫療保健提供者應在首次給藥前與患者或照顧者討論添加的水或牛奶的體積以及要抽取的混懸液體積。

指導患者或照顧者小心打開膠囊，將內容物倒入室溫飲用水或牛奶中，靜置15分鐘以形成混懸液。

口服混懸液應在製備後立即給藥。

如果在2小時內未使用（儲存溫度≤30°C），丟棄任何未使用的混懸液。

建議患者在服用口服混懸液後飲水，以確保完全攝入恩曲替尼。

腸內管給藥

對於需要腸內給藥（例如通過胃造口管或鼻胃管）的患者，口服混懸液應通過管路給藥。對於3mL或更大的體積，使用8云尺或更大的腸內管。將3mL或更大的劑量分成至少兩個等分部分，每次給藥後用足量水或牛奶沖洗管路。沖洗體積應與劑量體積相匹配。對於30mL的劑量，分成三個10mL部分，每次部分給藥後用足量水或牛奶沖洗管路。製備和通過腸內管給予口服混懸液的詳細說明見隨附的包裝說明書。

劑量調整

不良反應管理的劑量減少

起始劑量250mg/m²或300mg/m²：首次減量至起始劑量的三分之二；第二次減量至起始劑量的三分之一。如果患者在兩次減量後仍無法耐受，則永久停用恩曲替尼。

起始劑量200mg：首次減量至150mg每日一次；第二次減量至100mg每日一次。如果患者在兩次減量後仍無法耐受，則永久停用恩曲替尼。

起始劑量300mg：首次減量至200mg每日一次；第二次減量至100mg每日一次。如果患者在兩次減量後仍無法耐受，則永久停用恩曲替尼。

起始劑量400mg：首次減量至300mg每日一次；第二次減量至200mg每日一次。如果患者在兩次減量後仍無法耐受，則永久停用恩曲替尼。

起始劑量600mg：首次減量至400mg每日一次；第二次減量至300mg每日一次。如果患者在兩次減量後仍無法耐受，則永久停用恩曲替尼。

註：當需要10mg的劑量遞增時，必須使用膠囊製備口服混懸液。

針對特定不良反應的劑量調整

貧血或中性粒細胞減少症（3級或4級）

暫停恩曲替尼治療，直至恢復至≤2級或基線水平。根據臨床需要以原劑量或減量後劑量恢復治療。

認知障礙（≥2級）

暫停恩曲替尼治療，直至恢復至≤1級或基線水平。以減量後劑量恢復治療。

如果不良事件復發，再次減量。

對於持續性、嚴重或不可耐受的事件，根據臨床狀況考慮停止治療。

轉氨酶升高

3級：暫停恩曲替尼治療，直至恢復至≤1級或基線水平。如果在4週內恢復，以原劑量恢復治療。如果未恢復，則永久停止治療。如果3級事件復發並在4週內恢復，以減量後劑量恢復治療。

4級：暫停恩曲替尼治療，直至恢復至≤1級或基線水平。如果在4週內恢復，以減量後劑量恢復治療。如果未恢復，則永久停止治療。如果4級事件復發，則永久停止治療。

ALT或AST >3×ULN且總膽紅素>2×ULN（無膽汁淤積或溶血）：永久停用恩曲替尼治療。

高尿酸血症（有症狀或4級）

啟動降尿酸治療。

暫停恩曲替尼治療，直至體徵或症狀改善。以原劑量或減量後劑量恢復治療。

充血性心力衰竭（2級或3級）

暫停恩曲替尼治療，直至恢復至≤1級。以減量後劑量恢復治療。

4級：暫停恩曲替尼治療，直至恢復至≤1級。

QT間期延長

QTc 481–500ms：暫停恩曲替尼治療，直至恢復至基線。以原劑量恢復治療。

QTc >500ms：暫停恩曲替尼治療，直至QTc間期恢復至基線。如果確定並糾正了QT延長的原因，以原劑量恢復治療。如果未確定其他原因，以減量後劑量恢復治療。

尖端扭轉型室性心動過速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常症狀：永久停用恩曲替尼治療。

其他有臨床意義的不良反應（3級或4級）

暫停恩曲替尼治療，直至不良反應改善或緩解至1級或基線水平。如果在4週內恢復，以原劑量或減量後劑量恢復治療。如果未恢復，考慮永久停止治療。如果4級事件復發，永久停止治療。

針對特定藥物相互作用的劑量調整

聯合使用強效或中效CYP3A抑制劑

成人及年齡≥2歲的兒童患者

應避免恩曲替尼與強效或中效CYP3A抑制劑聯合使用。如果無法避免，應減少恩曲替尼劑量並將聯合使用時間限制在14天或更短。

起始劑量200mg：與中效CYP3A抑制劑聯合時，減量至50mg每日一次；與強效CYP3A抑制劑聯合時，減量至50mg隔日一次。

起始劑量300mg：與中效CYP3A抑制劑聯合時，減量至100mg每日一次；與強效CYP3A抑制劑聯合時，減量至50mg每日一次。

起始劑量400mg：與中效CYP3A抑制劑聯合時，減量至200mg每日一次；與強效CYP3A抑制劑聯合時，減量至50mg每日一次。

起始劑量600mg：與中效CYP3A抑制劑聯合時，減量至200mg每日一次；與強效CYP3A抑制劑聯合時，減量至100mg每日一次。

停用強效或中效CYP3A抑制劑後，恢復至開始使用抑制劑之前的恩曲替尼劑量。對於半衰期較長的CYP3A抑制劑，可能需要洗脫期。

註：對於起始劑量<200mg的兒童患者，應避免與強效或中效cyp3a抑制劑聯合使用。

年齡<2歲的兒童患者應避免恩曲替尼與強效或中效CYP3A抑制劑聯合使用。

聯合使用CYP3A誘導劑

成人和兒童患者均應避免恩曲替尼與CYP3A誘導劑聯合使用。

特殊人群用藥

有生育能力的女性和男性

生育力

尚未進行研究評估恩曲替尼對動物生育力的影響。

妊娠試驗

有生育能力的女性在開始恩曲替尼治療前必須在醫療監督下進行妊娠試驗。

避孕

有生育能力的女性：在恩曲替尼治療期間和末次給藥後5週內必須使用高效避孕措施。由於不清楚恩曲替尼是否會降低全身性激素避孕藥的效果，建議使用全身性激素避孕藥的女性加用屏障避孕法。

有生育能力女性伴侶的男性患者：由於恩曲替尼具有潛在的遺傳毒性，在恩曲替尼治療期間和末次給藥後3個月內必須使用高效避孕措施。

妊娠

必須告知有生育能力的女性在恩曲替尼治療期間避免懷孕。尚無關於孕婦使用恩曲替尼的數據。根據動物研究及其作用機制，恩曲替尼可能對胎兒造成傷害。接受恩曲替尼治療的患者應被告知對胎兒的潛在風險，並告知如果懷孕需聯繫醫生。

分娩

恩曲替尼在分娩期間的安全性尚未確定。

哺乳

尚不清楚恩曲替尼或其代謝產物是否分泌至人乳中。尚未進行研究評估恩曲替尼對乳汁分泌的影響或乳汁中是否存在恩曲替尼。由於對哺乳嬰兒的潛在風險，建議母親在恩曲替尼治療期間停止哺乳。

兒童用藥

實體瘤

本品在年齡1個月及以上的兒童患者中的安全性和有效性已得到證實。年齡1個月及以上兒童患者的總體安全性與在成人中觀察到的基本相似。然而，恩曲替尼在兒童患者中使用與骨折發生率較高相關。

非小細胞肺癌

本品在ROS1陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌兒童患者中的安全性和有效性尚未確定。

老年用藥

在年齡≥65歲的患者與年輕患者之間未觀察到安全性或有效性的差異。年齡≥65歲的患者無需調整劑量。

腎功能損害

輕度或中度腎功能損害患者無需調整劑量。恩曲替尼在重度腎功能損害患者中的安全性和有效性尚未研究。然而，由於恩曲替尼經腎臟消除可忽略不計，重度腎功能損害患者也無需調整劑量。

肝功能損害

中度肝功能損害（總膽紅素>1.5–3.0×ULN且AST正常）或重度肝功能損害（總膽紅素>3.0×ULN且AST正常）對推薦劑量下恩曲替尼安全性的影響尚不清楚。在將本品用於中度至重度肝功能損害患者之前，應權衡恩曲替尼的風險-獲益。肝功能損害患者發生不良反應的風險可能增加，需要更頻繁地監測不良事件。

副作用

最常見的不良反應（≥20%）為疲勞、便秘、味覺障礙、水腫、頭暈、腹瀉、噁心、感覺減退、呼吸困難、貧血、體重增加、肌酐升高、疼痛、認知障礙、嘔吐、咳嗽和發熱。大多數報告的不良反應為1級或2級嚴重程度。

最常見的嚴重不良反應（≥2%）為肺部感染（5.2%）、呼吸困難（4.6%）、認知障礙（3.8%）、胸腔積液（3.0%）和骨折（2.4%）。

因不良反應而永久停止治療的患者占4.6%。

禁忌症

已知對恩曲替尼或其任何輔料過敏者禁用本品。

警告和注意事項

一般考慮

不同腫瘤類型的療效

恩曲替尼的臨床獲益是基於涉及相對較少NTRK融合陽性實體瘤患者的單臂研究確定的。在評估的有限腫瘤類型中，總體緩解率和緩解持續時間顯示出良好的療效。然而，療效可能因腫瘤類型和其他同時存在的基因突變而異（參見藥理學）。

因此，恩曲替尼應僅在沒有替代治癒性治療選擇時（例如，現有治療的臨床獲益不明確或已用盡治療）才被選擇。

認知障礙

恩曲替尼臨床試驗中已報告認知障礙，包括意識混亂、精神狀態改變、記憶障礙和幻覺。年齡≥65歲患者的發生率高於年輕患者。監測患者是否有認知變化的體徵。

應根據認知障礙的嚴重程度，按照用法用量中的表4進行恩曲替尼的劑量調整。

應告知患者恩曲替尼治療可能導致認知改變。建議患者在認知障礙症狀消退前避免駕駛或操作機器。

骨折

恩曲替尼可能增加骨折風險。成人和兒童患者均曾發生骨折，有時發生在跌倒、創傷或疾病累及受累部位之後，部分兒童患者無創傷史。尚無數據表明恩曲替尼是否影響現有骨折的癒合或未來骨折的風險。大多數兒童患者繼續接受恩曲替尼治療，骨折得以癒合。

及時評估患者是否有骨折的體徵或症狀（例如疼痛、活動能力改變、畸形）。

高尿酸血症

恩曲替尼治療患者中已觀察到高尿酸血症。在開始治療前和治療期間定期評估血清尿酸水平。監測患者的高尿酸血症體徵和症狀。根據臨床指徵啟動降尿酸治療，如果出現高尿酸血症體徵或症狀，暫停恩曲替尼。

應根據高尿酸血症的嚴重程度，按照用法用量進行恩曲替尼的劑量調整。

充血性心力衰竭

恩曲替尼臨床試驗中已報告充血性心力衰竭病例。這些事件發生在有或無基礎心臟病的患者中，並可通過利尿劑和/或恩曲替尼減量/中斷給藥而緩解。

對於有充血性心力衰竭症狀或已知危險因素的患者，在開始恩曲替尼治療前評估左心室射血分數，並在治療期間密切監測。評估有充血性心力衰竭臨床體徵和症狀（包括呼吸困難或水腫）的患者，並提供適當的臨床管理。

應根據充血性心力衰竭的嚴重程度，按照用法用量中進行恩曲替尼的劑量調整。

以上信息並非詳盡無遺。更多詳情請參閱藥品的完整處方信息。

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